0051. Cosa è e che funzione ha la tolomerase?

 Vi scrivo perché recentemente ho letto a proposito della scoperta del ruolo della telomerase nella conservazione dei telomeri e nella prevenzione di un loro precoce accorciamento. Sarebbe dunque possibile aumentare la dose di telomerase fornita ai nostri telomeri ed annullare l'invecchiamento cellulare? Ho letto che un esperimento del genere è stato eseguito con successo su piccoli organismi? Sarebbe possibile che ciò si attuasse anche su organismi più complessi come l'essere umano? La telomerase protegge solamente i telomeri o addirittura ha la funzione di allungarli? Grazie. (Nico)

Il telomero e la telomerasi (l’enzima che provvede alla sua composizione) appartengono all’insieme dei meccanismi che regolano il complesso fenomeno della proliferazione cellulare. Tra questi un ruolo essenziale viene svolto dai geni detti “oncogèni” le cui proteine stimolano le cellule a riprodursi, nonché dai geni detti “oncosoppressori” che producono invece proteine capaci di frenare la proliferazione cellulare. Mutazioni a carico degli oncogèni possono provocare una stimolazione iperattiva responsabile di una eccessiva riproduzione delle cellule. Mutazioni a carico degli oncosoppressori possono inattivare le proteine che inibiscono la divisione cellulare, eliminando così i necessari freni alla proliferazione. Questi eventi sono fondamentali nell’induzione dei tumori. In modo molto semplificato è stato detto che la produzione di un tumore è paragonabile ad un incidente automobilistico (in verità piuttosto insolito) in cui l’acceleratore si è bloccato a fine corsa e contemporaneamente il freno ha “mollato”. Un altro meccanismo regolatore è rappresentato dal “suicidio cellulare”, o meglio dall’apoptosi o morte cellulare programmata. Questo processo si attiva quando la cellula è danneggiata nelle sue componenti essenziali (p.es per una alterazione del suo DNA). Il telomero è una struttura “specializzata” presente alle due estremità di un cromosoma. Le funzioni fondamentali del telomero sono quelle di mantenere l’integrità delle estremità cromosomiche e di opporsi ad una eccessiva proliferazione cellulare. Il telomero impedisce infatti la deleteria fusione tra cromosomi, come può avvenire per unione di due estremità cromosomiche spezzate. Esemplificando, il telomero può essere paragonato, per questa sua funzione protettiva, ai piccoli puntali di plastica (talvolta di metallo) applicati alle stringhe delle scarpe per impedire lo sfilacciamento delle loro estremità. Inoltre, il telomero svolge, in condizioni normali, l’importante funzione di marcatempo, cioè conteggia (e impone) il numero di volte in cui una cellula può riprodursi. Da studi su colture di cellule umane è stato possibile stabilire che le replicazioni cessano dopo 50-70 generazioni. Il telomero situato, come già detto, alle due estremità del cromosoma, strutturalmente è un insieme di brevi sequenze identiche di basi azotate ripetute migliaia di volte in tandem (consecutive). Queste sequenze ripetute (dette anche terminali per la loro posizione nel cromosoma) sono prive di geni e non hanno pertanto proprietà codificanti (non producono proteine). In tutti i mammiferi, compresa la specie umana, la “firma” molecolare del telomero, più volte reiterata in successione, consiste di sei lettere riferite alla sequenza delle basi azotate costituenti il modulo fondamentale: TTAGGG (T = Timina, A = Adenina, G = Guanina; manca C = Citosina).

La sequenza ripetuta in tandem può essere espressa come: (TTAGGG)n, dove n è il numero delle ripetizioni (valore medio nella specie umana circa 2000). È certamente suggestiva la confrontabilità con l’analoga firma molecolare tipica di certi protozoi come il ciliato Tetrahymena: TTGGGG (in media 70 unità ripetitive). Per superare l’eventuale ermeticità delle “firme” sopra indicate o di altri argomenti trattati sono disponibili al termine di queste note alcuni riferimenti bibliografici per consultazione e approfondimenti. Il telomero subisce un accorciamento ogni volta che i cromosomi vengono duplicati nella apposita fase (S: sintesi) della divisione cellulare (mitosi). L’enzima telomerasi, qualora presente, provvede ad integrare la porzione delle sequenze ripetute che sono state consumate nell’evento replicativo, ripristinando le dimensioni originarie del telomero. Tuttavia, in condizioni normali la telomerasi è presente e attiva soltanto nelle cellule germinali (spermatozoi, cellule uovo e loro cellule progenitrici) e durante lo sviluppo embrionale, garantendo così la completezza dei telomeri al momento della nascita. Nel corso della vita la telomerasi scompare in quasi tutte le cellule somatiche e pertanto viene a determinarsi un accorciamento progressivo dei telomeri in rapporto al numero delle replicazioni cellulari nel frattempo intervenute (orologio mitotico). La regressione telomerica va a coincidere nell’ultima fase con il fenomeno dell’invecchiamento cellulare (senescenza replicativa). Pertanto, dopo un numero calcolabile di duplicazioni (50-70 nelle cellule umane), al di sotto di una certa soglia critica di riduzione della lunghezza telomerica, la crescita cellulare si blocca, per passare da una fase di senescenza ad una fase di crisi, nella quale le letalità cellulare prevale a seguito della fusione e della frammentazione dei cromosomi (caos genetico). Si stima comunque che un uomo adulto sia costituito da circa 10¹⁴ cellule (cioè da circa 100.000 miliardi di cellule) e che un numero di replicazioni pari a 50-70 generazioni sia più che sufficiente per conservare in salute un individuo addirittura per 100 anni (fatti salvi ovviamente altri eventi disturbanti). Purtroppo, nelle cellule tumorali è di nuovo presente e attiva la telomerasi per la “riaccensione” del gene corrispettivo. La ripristinata disponibilità dell’enzima garantisce questa volta la scomoda integrità dei telomeri e quindi la replicazione senza limiti e per tempi indefiniti delle cellule tumorali (immortalità cellulare).

L’immortalizzazione concede, tra l’altro, alle cellule precancerose il tempo necessario per completare il loro viraggio verso un completo e consolidato stato di malignità (elevata capacità di replicarsi, di espandersi, di “colonizzare”). Queste brevi note sul telomero e sulla telomerasi suggeriscono alcune riflessioni conclusive:

a) I meccanismi descritti porterebbero ad immaginare possibili interventi terapeutici per rallentare l’invecchiamento cellulare mediante farmaci che blocchino la degradazione dei telomeri. In parallelo emerge la preoccupazione che tali interventi vadano ad incidere su fenomeni ed equilibri complessi e interconnessi, con il rischio di interferire sui meccanismi di difesa contro i tumori, favorendone l’insorgenza. Gli scienziati della Geron, azienda californiana specializzata in biotecnologie, proprietaria del brevetto sulla telomerasi (e sulla pecora Dolly), hanno dimostrato che attivando l’enzima in cellule in coltura, queste divengono “immortali”. In un bilancio rischi/benefici, sia pure di prima approssimazione, il secondo assunto (accresciuta incidenza dei tumori) prevale ovviamente per importanza sul primo (rallentamento dell’invecchiamento cellulare).

b) La dipendenza dell’immortalità delle cellule tumorali in maniera pressoché esclusiva da un determinato enzima fa pensare a possibili interventi rivolti a bloccare la telomerasi nelle cellule tumorali. Alcune industrie farmaceutiche stanno tentando la messa a punto di farmaci inibitori della telomerasi.

Enzo Righi - Direttore Gruppo Ricerca INTRABIO/LNF/INFN